Холестерол: Да ли смо гађали гласника?

Следећи корак: Да ли би старење могло бити заразна болест?

Десетљећима смо били фокусирани на холестерол као главни фактор који утиче на здравље и смртност људи. Добро је утврђено да холестерол (у ствари, липопротеини који преносе холестерол) долазе у „добрим“ и „лошим“ облицима, јер релативни нивои ових варијанти предикују срчане болести. Чини се да и холестерол заузима централну фазу код Алцхајмера јер је АПОЕ ген липопротеин који преноси холестерол у мозак.

Сви ови докази допринели су хипотези о липидима, која је подвукла већи део јавне здравствене политике и прехрамбене догме, и заиста покренула првобитни рат између Хи-Царб и Хи-Фат дијета. Нагомилани докази су снажни, али шта ако нехотице окривљујемо свој природни ген када би могло да постоји нешто далеко злонамјерније?

Шта ако то није холестерол, већ нешто друго што ови липочестице носе? У нашој последњој сумњивој епизоди прегледали смо деценију литературе којом демонстрирамо везу између неколико уобичајених вирусних инфекција и развоја и срчаних и Алцхајмерових болести. Пре само неколико дана објављени су још невероватнији докази који показују да амилоид-бета у мозгу игра важну улогу у заустављању ширења вируса херпеса из неурона у неурон.

Данас ћемо ући дубоко у још чудесније везе које изазивају неке од наших најдубљих и дуго одржаних догми.

Улазак у ћелију

Ова сјајна фигура узета је из одличног осврта на читав пут

Попут рачунарског вируса, и биолошки вирус мора ући у свог домаћина, а да га не открије. Који је бољи начин од уласка право у улазна врата с паметним прекривачем? У рачунарској безбедности ово се стално дешава, попут е-поште невиног изгледа који може разбити читаву демократију.

У људској болести, изузетно занимљив пример ове појаве је вирус хепатитиса-Ц (ХЦВ). Када се реплицира, он се пакује у честицу липопротеина ниске густине (ЛДЛ), формирајући „липовиралну честицу“. Ови пакети затим улазе у ћелије нормалним ендоцитним путем који се користи за достављање холестерола у све ћелије нашег тела, вежући се за рецепторе у посебном пределу ћелијске мембране познат као "мембрански сплав".

Хепатитис Ц се буквално уграђује унутар ЛДЛ (лошег холестерола) честица везањем на АПОЕ. Који би други вируси могли имати исти механизам? Слика из овог рада.

Невероватно, део ширења хепатитиса-Ц зависи од протеина АПОЕ, што је главна генетска повезаност са Алзхеимеровом болешћу. Показано је да се АПОЕ мења из липочестица на вирусима инфициране липовиралне честице, а када се то догоди, липовиралне честице су боље у могућности да избегну имуни систем. Чини се да АПОЕ такође игра важну улогу у развоју рака јетре после инфекције хепатитисом Б, а генотип АПОЕ утиче на овај ризик. АПОЕ, у овом случају, служи као уверљива тајна агент-прекривач бркова и за Хеп-Ц и ХепБ вирус ...

Још један кевл дијаграм из једнако кевл публикације

На срећу, вирус хепатитиса Ц има релативно ретку инциденцију од 1 на 100.000 особа у САД. Хепатитис Б је чешћи и присутан је у 4 од сваких 1000 у Америци. Људски Риновирус, међутим, је узрок прехладе коју сви повремено нервирамо. Потпуно безопасно, зар не?

Слика из овог одличног прегледа

Па, Риновирус посебно користи липопротеински рецептор веома ниске густине (вЛДЛР), ефективно улазећи у циљне ћелије кроз тачно иста улазна врата. Једном када се вирусна капсула веже, она користи ендоцитну машину ћелија да би ушла у ћелију и почела да се размножава. Ова ендосомска трговина се такође дешава на мембранским сплавовима.

Иако већина нас не узима озбиљно респираторне инфекције попут грипа или обичне прехладе, треба напоменути да се ризик од срчаног удара повећава за 14 пута у недељама око таквих инфекција!

У последње време, међутим, вирус херпес симплекса привлачи сву пажњу као могући узрок Алзхеимерове болести, а као што смо прошли пут говорили, херпес вируси су деценијама показали да узрокују атеросклерозу. Такође је показано да се херпес вируси везују за неколико липопротеина високог афинитета и да они посебно експлоатишу оксидоване ЛДЛ честице да инфицирају ендотелне ћелије крвних судова. У мозгу се показало да се Херпес-Симплек-Вирус-1 веже на АПОЕ, а управо АПОЕ омогућава промет липопротеина у ћелије.

Излазак из ћелије

Као и рачунарски вируси, биолошки вируси морају деликатно приступити када искориштавају домаћина. Морају избегавати детекцију од стране домаћина како би спречили антивирусни механизам да га скрцава. Такође морају избећи убијање домаћина у потпуности, или се неће проширити. Најуспешнији вируси, било дигитални или биолошки, су они који избегавају откривање, вребају у њихов компромитовани домаћин и шире се што је ефикасније могуће.

Као што је речено прошли пут, биолошки вируси избегавају систем комплемента и оптимизују ћелијске метаболичке машине да би повећали брзину ширења. Поред тога, најбољи биолошки вируси су се развили да би што ефикасније напустили наше ћелије, а да их не убију.

Овако изгледа вирус грипа када пушта са сплавова мембране. Слика узета из овог потпуно лудо страшљивог папира

Да би то постигли, многи вируси су развили способност да „пупе“ из наших ћелијских мембрана, пре свега на месту мембранских сплавова, где висок садржај холестерола омогућава да мембрана буде флексибилна. За детаљан преглед ових механизама које дели велики број вируса, ова два рада су одлична средства.

С обзиром да се чини да неколико вируса улази у ћелију на мембранским сплавовима, излази из ћелије тако што се „одваја“ од мембранских сплавова и искориштава везање за липопротеине и липопротеинске рецепторе како би се лако кретали по телу и избегли имуни систем, је ли чудо да ниво ових липопротеина може утицати на здравље и болести? Заиста, нека истраживања показују да лекови за снижавање холестерола могу инхибирати ширење неких вируса.

Алзхеимерове везе

Из овог опако хладног папира

Алзхеимер-ова болест је болест која је повезана са накупљањем два специфична протеина: Бета амилоида и фосфорилираног Тау-а. Са недавном узбудљивом публикацијом која показује да Бета-амилоид делује као замка херпес вирусних честица, вреди је разговарати одакле долази бета-амилоид. Бета амилоидни протеин се излучује пре свега на месту мембранских сплавова, а како протеини формирају агрегате, они одржавају чврсто везање за ове сплавове интеракцијама са специјализованим липидима из којих су састављени, пре свега ганглиозиди.

Док је накупљање бета-амилоида између неурона био први знак који је првобитно приметио Алоис Алзхеимер, акумулација фосфорилираног протеина званог Тау добила је много пажње због формирања „неурофибриларних запетљања“ у неуронима. Основна функција Тау-а је, међутим, да регулише стабилност микротубула у ћелијама, које се користе за превоз терета, између многих других функција.

Микротубуле у неуронима су критичне за транспорт ствари дуж велике дужине аксона, а моторни протеини омогућавају кретање ствари у оба смера. Антероградни транспорт помера ствари према синапси на крају аксона, док ретроградни транспорт враћа ствари ка ћелијском телу. У неуродегенеративним поремећајима, чини се да је уобичајена тема недостатак у овом систему трговине људима, вероватно посредован када Тау више не може радити свој посао.

Ретроградна сигнализација, испада, такође је примарни механизам којим вируси херпеса и беснила инфицирају нервни систем. Они посебно путују уназад кроз неуронске кругове, што су многи у литератури предложили као објашњење како могу да уђу у мозак са периферије. Овај транспорт се активно олакшава моторним протеинима који превозе честице вируса дуж микротубула.

И ово је део у коме предлажем нешто са нултим доказом да то поткрепим: Да ли би тау хиперфосфорилација могла бити покушај ћелије да заустави напредовање вируса? Да ли би Тау хиперфосфорилација могла бити механизам који вируси користе да аксонски транспорт учини ефикаснијим? Занимљиво је да је показано пре година да херпес инфекција узрокује да Тау постане хиперфосфорилиран. Упркос овом налазу, докази о Тау-овој функцији у регулисању преноса аксона су помешани, али чини се да се експерименти нису фокусирали на вирусну хипотезу.

Повратак на Биологију старења

Пошто се оболење срца и Алзхеимерова болест сматрају старењима, корисно је преиспитати ћелијско разумевање шта је старење. Старење има много "одлика" карактеристика, али доминантан модел се усредсређује на стање које називамо ћелијском репликативном сенесценцијом у коме ћелија постаје трајно неспособна за дељење. За ово се широко претпоставља да је одбрамбени механизам против рака, али показало се да старосне ћелије излучују разне инфламаторне молекуле због којих може да се разболи цело ткиво. Такође је приказано на моделима миша да једноставно уклањање ових остарелих ћелија може повећати животни век и до 35%! Не изненађује да је проналазак лекова који посебно убијају старе станице постао цветајућа нова индустрија. (Погледајте јединствену биотехнологију)

Као што смо дискутовали у последњој епизоди (прочитајте је, озбиљно!), Чест маркер станичне старења је ген п14 / п16, који је главна генетска асоцијација на срчане болести и посебно функционише тако да замрзне ћелијски циклус између групе Г / С прелази. Овај пут контролне тачке ћелијског циклуса користе многи вируси да би максимизирали репликацију и минимизирали смрт ћелије, укључујући ХСВ-1.

Други заједнички маркер за ћелијско старење које је пригрлила истраживачка заједница за старење је активност „Бета галактозидазе повезане са старосним замахом“. Дуги низ година ово се користило као поуздан маркер за бојење станичних ћелија, али је на крају утврђен за специфични ген ГЛБ1, који је лизосомски ензим бета-галактозидазе. Ретке мутације овог гена изазивају ГМ1-ганглиосидозу, болест код које се ГМ1 ганглиозиди стварају у мозгу. ГМ1 се, можда се сећате, сматра примарним препознатљивим липидом који се налази у мембранским сплавовима.

ГМ1 липидна група састоји се од галактозног шећера и посебног шећера званог Н-ацетилнеураминска киселина, који се још назива и „сиалинска киселина“. Неколико вируса, укључујући и инфлуенцу, посебно се вежу за ГМ1 молекуле у тим групама. Иронично је да вируси грипа користе ензим који разграђује неурамининску киселину, неураминидазу, како би се олакшало ово везивање и омогућило улазак ћелије. Верзија овог протеина је „Н“ у ознакама соја грипа као што је „Х5Н1“.

С обзиром на то да смо у свом последњем запису разговарали о томе како експресија п14 / п16 и закључавање ћелијског циклуса могу да се искористе вирусним инфекцијама, може се догодити да је прекомерна експресија бета-галактозидазе повезане са старењем (ГЛБ1) слична важна антивирусна одбрана. Деградацијом популације ГМ1 ганглиозида у ћелији, ово може потенцијално ограничити улазак вируса на исти начин на који бета-амилоид агрегирани може спречити извоз везањем на спољну страну ћелије.

Ова друга веза између станичне старења и репликације вируса гарантује наставак, а пожељно је комуникацију између поља старења и поља вирологије.

============= Завршно

Да ли смо беспотребно кривили свог доброг пријатеља ЛДЛ-а, који је одувек био ту да испоручује холестерол периферним ткивима у потреби? Да ли је могуће да смо постали превише усредсређени на једноставне одговоре за објашњење свих наших уобичајених здравствених проблема и последично опседнути једноставним решењима (попут дијета са мало угљених хидрата или са смањеном масноћом), када бисмо се у ствари требали фокусирати на више нијансирана објашњења за шта нас убија?

Можда би требало да престанемо да пуштамо гласника, и док то радимо, да престанемо да оптужујемо болесне људе за њихов избор исхране?

================

Рорти: Ја немам ништа друго осим лоших успомена на ове липопротеине Мицк. Сваки пут када се појаве, чини се да се развија атеросклероза и да срчани удар на крају све упропасти.
Мицк: То је због паразита Рорти! Ти се вируси крију унутар наших липопротеина како би се прогурали око наших тела. Убедили су нас да нападамо властите пријатеље, аутоимуним реакцијама!
Идемо, имамо много наших здравих липочестица које треба истребити.

=================